Über die Bestände des Regensburger Domschatzes im frühen Mittelalter ist nichts bekannt. Man kann nur annehmen, dass bei der damaligen Bedeutung Regensburgs schon bald kostbare Geräte und Ornate für den Pontifikal-Gottesdienst im Dom zur Verfügung standen. Schließlich gab es in Regensburg - nachweisbar seit ottonischer Zeit - führende Goldschmiedewerkstätten, vor allem im Kloster St. Emmeram. Beispielsweise hat Kaiser Otto der Große im Jahr 961 Reliquien von Aposteln, Märtyrern und heiligen Jungfrauen nach Regensburg gebracht und zwischen Dom und St. Emmeram aufgeteilt. Bei der gerade im 10. Jahrhundert sich entwickelnden Reliquienverehrung wurden diese wertvollen Geschenke sicher kostbar gefasst.
Von den Paramenten des Domschatzes hat sich dagegen aus salischer Zeit ein Messgewand erhalten, das eine Vorstellung von den verwendeten Textilkunstwerken vermitteln kann: die sog. Wolfgangskasel, die kurz nach 1050 entstanden sein dürfte. Das älteste urkundlich bezeugte Objekt des Domschatzes ist vermutlich die sog. Wolfgangsschale aus dem frühen 12. Jahrhundert, wohl ein Geschenk des Bischofs Otto von Bamberg.
Es wird angenommen, dass bei dem großen Brand von 1273 viele Stücke des Domschatzes verloren gingen. Bischof Heinrich von Rotteneck förderte nicht nur den Bau des neuen gotischen Doms, sondern stiftete auch zahlreiche Geräte und Paramente, von denen sich einige wenige erhalten haben, unter anderem drei Ölflaschen, die zu den schönsten Gefäßen des hohen Mittelalters gehören.
Urkundlich gesichert ist die Herkunft des Ottokarkreuzes, das einen Partikel vom Kreuz Christi birgt. Auftraggeber war König Ottokar II. von Böhmen, gekrönt 1261. Erst aus dem 15. Jahrhundert sind wieder einige großzügige Stiftungen bekannt, unter anderem vom späteren Papst Pius III. Sein Geschenk, eine vergoldete Reliquie des hl. Andreas, ging allerdings in den Wirren des 30jährigen Krieges verloren. Viele Schenkungen wurden aber auch spätestens bei der Beschaffung des silbernen Hochaltars des Regensburger Doms 1784/85 eingeschmolzen.
Der bayerische Herzog Albrecht IV. führte 1487 als Stadtherr von Regensburg jährliche Reliquienschauen ein, so dass seit dieser Zeit systematische Kenntnisse von den Regensburger Kirchenschätzen vorhanden sind. Bei der Schau vor dem Dom waren etwa 90 bis 100 Reliquiare zu sehen, von denen noch heute einzelne Stücke im Domschatz erhalten sind. Dazu gehören unter anderem das berühmte Emailkästchen, die Sebastiansstatuette und das Reliquiar mit dem Arm des unschuldigen Kindleins.
Im 16. und 17. Jahrhundert wuchs der Domschatz durch reiche Stiftungen beständig weiter an. Allerdings wurden für die Anschaffung modernerer Geräte auch immer wieder zahlreiche Stücke eingeschmolzen, so zum Beispiel für den Erwerb der großen frühbarocken Turmmonstranz, die vom Domkapitel 1631 in Auftrag gegeben wurde. Als gesichert gilt, dass der Regensburger Domschatz während des 30jährigen Krieges außer Stadt gebracht worden ist. Dennoch machten die Schweden in den Kirchen reiche Beute. So dürften ihnen auch zwei silberne Altäre im Dom wenigstens teilweise zum Opfer gefallen sein. Die angespannte finanzielle Lage des Domkapitels nach der schwedischen Besatzungszeit wird auch deutlich in mehreren Verpfändungen, zu denen die Domherren gezwungen waren, sowie in Notverkäufen von einzelnen silbernen Gegenständen aus dem Domschatz.
Für Bischof Franz Wilhelm von Wartenberg, einem der bedeutendsten und tatkräftigsten Bischöfe seiner Zeit, war es wichtig, dass das Selbstverständnis des Katholizismus auch nach außen hin glanzvoll zu Tage trat. Zudem förderte er wie alle Mitglieder des bayerischen Herzogshauses intensiv die Reliquienverehrung. Die von ihm gestifteten prachtvollen Silberfiguren der Heiligen Erhard, Wolfgang und Albertus Magnus fielen allesamt späteren Einschmelzungsaktionen zum Opfer. Erhalten ist nur der kostbare goldene Ornat mit seinem Wappen, den der Bischof und spätere Kardinal in seinem Testament 1642 dem Dom vermacht hatte.
Da die nachfolgenden Wittelsbacher Fürstbischöfe fast nie in Regensburg regierten, sondern ihre Amtsverpflichtungen durch Administratoren erfüllen ließen, fanden die Domherren zu einem neuen Selbstbewusstsein. Nicht mehr von den Bischöfen stammen die Schenkungen der folgenden Jahrzehnte, sondern von ihren Vertretern bzw. den Domherren, so zum Beispiel eine Augsburger Silberschale mit Kanne sowie als Geschenk des Weihbischofs Albert Ernst Graf von Wartenberg, eines Neffen des Kardinals, eine prächtige silberne Paxtafel mit einer Kreuzreliquie. Aus den Stiftungen der Domherren sind heute zahlreiche Stücke zu sehen, von massiv gegossenen Silberleuchtern über eine silbervergoldete Messkännchengarnitur bis zu einem umfangreichen goldenen Ornat. Da ein Domherr, der seine Präbende ausnützte, sogar verpflichtet wurde, einen Ornat zu stiften, kamen im Lauf der Zeit viele Ornate und Paramente in den Domschatz, die eine prachtvolle Schau barocker Textilkunst geben.
Aber auch Nichtgeistliche bereicherten den Schatz mit Schenkungen, so Gräfin Maria Franziska Christina von Taufkirchen mit einem vergoldeten Silberkelch mit dem Beschauzeichen Stadtamhof aus dem Jahr 1767. Um die Mitte des 18. Jahrhunderts erlitt der Domschatz neue Verluste, da für die völlige Neugestaltung des Hochaltars im Regensburger Dom zahlreiche silberne Gegenstände aussortiert und eingeschmolzen wurden.
Unter dem Fürstprimas Carl Theodor Freiherr von Dalberg erlebte Regensburg während der Säkularisation im Vergleich zu den anderen deutschen Bistümern ein verhältnismäßig günstiges Schicksal. Gleichwohl brachte sie dem Domschatz Verluste. Nach dem Bombardement durch die napoleonischen Truppen versuchte Dalberg, die Besitzer der ca. 150 abgebrannten Häuser zu unterstützen. Dazu griff er auch den Domschatz an, den er bisher unberührt gelassen hatte.
Nach den Silberabgabe von 1784/85 und dem Einschmelzungsbeschluss Dalbergs 1810 war der Domschatz in seinem Umfang erheblich geschrumpft. Trotzdem schien der Restbestand erneut gefährdet, als nach dem Regierungswechsel 1810 die Säkularisation in Regensburg endgültig durchgeführt wurde. Dabei haben die Domherren aber zu einer List gegriffen. Um einer Beschlagnahmung des Kirchensilbers vorzubeugen, gaben sie den Wert der einzelnen Gegenstände unverhältnismäßig niedrig an; den königlichen Beamten dürfte der Domschatz damit ziemlich unbedeutend und nahezu ausgeplündert vorgekommen sein.
In der Mitte des 19. Jahrhunderts rückte die Regensburger gotische Kathedrale neu in den Mittelpunkt. Der Dom wurde prachtvoll ausgestattet, die Diskrepanz zu den Überresten des Domschatzes fiel immer mehr auf. Damit setzte unter Bischof Ignatius von Senestréy eine einzigartige und für ihre Zeit vorbildliche Ankaufsaktion ein, die den Domschatz zu dem heutigen ausgewogenen Bestand vervollständigte. Den Anfang machte im Jahr 1837 ein Vortragekreuz für das Grabmal für Bischof Johann Michael von Sailer, das damit heute zu den ältesten Objekten des Domschatzes gehört. Das kirchliche Kunstgewerbe kam in diesen Jahrzehnten zu neuer Blüte, auch in Nachahmung mittelalterlicher Kunstwerke. Das zeitgenössische Kunsthandwerk erreichte im 19. Jahrhundert in allen Techniken eine staunenswerte Perfektion.
Die Hauptstücke des Regensburger Domschatzes wurden durch die großen Münchner Kunstausstellungen 1930, 1955, 1960 und 1972 allgemein bekannt. Am 12. Juli 1974 konnte schließlich in historischen Räumen des Bischofshofes das Domschatzmuseum eröffnet werden. Damit wurde die Sammlung zum ersten Mal museal vorgestellt. Fast auf den Tag genau 28 Jahre später wird nun der Schatz in restaurierten Räumen neu präsentiert, unter Beachtung der neuesten konservatorischen Erkenntnisse, damit das Erbe vieler Jahrhunderte in seinem Glanz auch für die Zukunft erhalten bleibt. Der Domschatz gibt Zeugnis der Geschichte, der Kirche und der Menschen, die sie gestaltet haben, vor allem aber auch von der Vergangenheit der Stadt Regensburg.